GLP-1 agonisti literatūrā: semaglutide, tirzepatide, cagrilintide, retatrutide

Kas ir GLP-1 agonisti?

GLP-1 (glikagonam līdzīgais peptīds-1) ir endogēns inkretīnu saimes hormons, ko pēc uztura uzņemšanas izdala zarnu L-šūnas. Literatūrā aprakstīts, ka tas darbojas caur GLP-1 receptoru (GLP-1R), un tas tiek saistīts ar:

• no glikozes atkarīgu insulīna sekrēciju
• glikagona sekrēcijas nomākšanu
• kuņģa iztukšošanās palēnināšanos
• GLP-1 receptora aktivāciju centrālajos ceļos (hipotalāms, smadzeņu stumbrs)

Endogēno GLP-1 dažu minūšu laikā noārda enzīms DPP-4. GLP-1 agonisti (GLP-1RA) ir sintētiski analogi ar modifikācijām, piemēram, aminoskābju aizstāšanu un taukskābes ķēdes piesaisti, kas saistās ar albumīnu. Šīs modifikācijas palielina izturību pret noārdīšanos un pagarina pussabrukšanas periodu. Jaunāki savienojumi apvieno aktivitāti pie GLP-1 receptora ar aktivitāti pie citiem receptoriem: GIP, glikagona vai amilīna.

Galvenie savienojumi publicētajos pētījumos

Tālāk norādītie procenti ir vidējās ķermeņa masas izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni, kā publicēts attiecīgajos randomizētajos, placebo kontrolētajos pētījumos. Katram pētījumam bija atšķirīga populācija, ilgums un dizains, tāpēc rezultātus nevar tieši salīdzināt savā starpā.

Semaglutide

• GLP-1 receptora mono-agonists ar taukskābes ķēdi, kas saistās ar albumīnu; pussabrukšanas periods aptuveni 7 dienas.
• Publicētos pētījumos, piemēram, 3. fāzes pētījumā STEP 1 (1 961 pieaugušais ar lieko svaru vai aptaukošanos, 68 nedēļas), vidējās ķermeņa masas izmaiņas bija −14,9 % pret −2,4 % ar placebo.
• HbA1c un citi vielmaiņas marķieri vairākos STEP programmas pētījumos tiek reģistrēti kā atsevišķi mērķa rādītāji.

Tirzepatide

• GIP un GLP-1 receptoru duālais agonists; 39 aminoskābju peptīds ar C20 taukskābes ķēdi un pussabrukšanas periodu aptuveni 5 dienas.
• 3. fāzes pētījumā SURMOUNT-1 (2 539 pieaugušie bez diabēta, 72 nedēļas) vidējās ķermeņa masas izmaiņas svārstījās no −15,0 % līdz −20,9 %, atkarībā no pētījuma grupas, pret −3,1 % ar placebo.
• Literatūrā papildu aktivitāte pie GIP receptora tiek aprakstīta kā galvenā īpašība, kas atšķir tirzepatide no GLP-1 mono-agonistiem.

Cagrilintide un tā kombinācija ar semaglutide

• Cagrilintide ir ilgstošas darbības amilīna analogs, kas iedarbojas uz amilīna (AMY) un kalcitonīna (CTR) receptoriem. Endogēno amilīnu kopā ar insulīnu izdala aizkuņģa dziedzera beta šūnas.
• 3. fāzes pētījumā REDEFINE 1 (3 417 pieaugušie ar lieko svaru vai aptaukošanos, 68 nedēļas) cagrilintide un semaglutide kombinācija tika saistīta ar vidējām ķermeņa masas izmaiņām −20,4 %, pret −14,9 % ar semaglutide vienu pašu, −11,5 % ar cagrilintide vienu pašu un −3,0 % ar placebo.
• 3. fāzes pētījumā REDEFINE 2 pieaugušajiem ar lieko svaru vai aptaukošanos un 2. tipa diabētu vidējās ķermeņa masas izmaiņas bija −13,7 % pret −3,4 % ar placebo. HbA1c izmaiņas publikācijā ziņotas atsevišķi.
• Peptology katalogā kombinācija ir pieejama kā CS10 (cagrilintide + semaglutide).

Retatrutide

• GLP-1, GIP un glikagona (GCGR) receptoru trīskāršais agonists; 39 aminoskābju peptīds ar pussabrukšanas periodu aptuveni 6 dienas.
• 2. fāzes pētījumā (338 pieaugušie ar aptaukošanos vai lieko svaru, 48 nedēļas) vidējās ķermeņa masas izmaiņas augstākās devas grupā, kas tika pētīta, bija −24,2 % pret −2,1 % ar placebo.
• Šajā pētījumā retatrutide tika salīdzināts ar placebo, nevis ar semaglutide vai tirzepatide. Salīdzinājumi starp pieejamajiem savienojumiem nāk no dažādu pētījumu metaanalīzēm (netiešie salīdzinājumi), nevis no tiešiem salīdzinošiem pētījumiem.
• 3. fāzes programma TRIUMPH turpinās.

Jauni virzieni GLP-1 pētījumos

• Nepeptīdu agonisti: mazmolekulāri savienojumi, piemēram, orforglipron, tiek pētīti kā perorāli GLP-1 receptoru agonisti bez peptīdu struktūras; pirmie 2. fāzes dati tika publicēti 2023. gadā.
• Multi-agonisti: pēc duālajiem (GLP-1/GIP) un trīskāršajiem (GLP-1/GIP/glikagons) agonistiem tiek pētītas kombinācijas ar amilīna analogiem, piemēram, cagrilintide.
• Ilgstošās atbrīvošanās formulējumi: tiek pētīti formulējumi, kas vielu atbrīvo nedēļu vai mēnešu laikā.

Mehānismi ārpus vielmaiņas

GLP-1 receptori ir atrasti arī ārpus aizkuņģa dziedzera: sirdī, asinsvados, nierēs un centrālajā nervu sistēmā. Tāpēc GLP-1 signalizāciju pēta arī kardiovaskulārajos, nieru un neirobioloģiskajos pētniecības modeļos. Daudzās no šīm jomām dati ir sākotnēji un neatbalsta secinājumus ārpus katra pētījuma dizaina.

Secinājums

GLP-1 agonisti ir viena no visplašāk pētītajām peptīdu klasēm vielmaiņas pētniecībā. Literatūrā aprakstīta pakāpeniska attīstība: no mono-agonista (semaglutide) līdz duālajam agonistam (tirzepatide), līdz kombinācijai ar amilīna analogu (cagrilintide) un trīskāršajam agonistam (retatrutide). Katra molekula tika pētīta atšķirīgā programmā ar atšķirīgām populācijām un ilgumu. Tāpēc publicētie procenti raksturo katru pētījumu atsevišķi un nav molekulu reitings.

Šajā rakstā minētie Peptology produkti ir paredzēti tikai laboratorijas pētījumiem un nav paredzēti lietošanai cilvēkiem.

Atsauces

1. Drucker DJ. Glikagonam līdzīgā peptīda-1 darbības mehānismi un terapeitiskā lietošana. Cell Metabolism, 2018.
2. Wilding JPH, et al. Reizi nedēļā lietots semaglutide pieaugušajiem ar lieko svaru vai aptaukošanos (STEP 1). New England Journal of Medicine, 2021.
3. Jastreboff AM, et al. Reizi nedēļā lietots tirzepatide aptaukošanās ārstēšanai (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022.
4. Jastreboff AM, et al. Trīs hormonu receptoru agonists retatrutide aptaukošanās gadījumā — 2. fāzes pētījums. New England Journal of Medicine, 2023.
5. Garvey WT, et al. Kopā lietots cagrilintide un semaglutide pieaugušajiem ar lieko svaru vai aptaukošanos (REDEFINE 1). New England Journal of Medicine, 2025.
6. Davies MJ, et al. Cagrilintide–semaglutide pieaugušajiem ar lieko svaru vai aptaukošanos un 2. tipa diabētu (REDEFINE 2). New England Journal of Medicine, 2025.
7. Wharton S, et al. Katru dienu perorāli lietots GLP-1 receptoru agonists orforglipron pieaugušajiem ar aptaukošanos. New England Journal of Medicine, 2023.